Agoniści GLP-1 w literaturze: semaglutyd, tirzepatyd, cagrilintyd, retatrutyd

Czym są agoniści GLP-1?

GLP-1 (glukagonopodobny peptyd 1) to endogenny hormon z rodziny inkretyn, wydzielany przez komórki L jelita po spożyciu pokarmu. W literaturze opisuje się, że działa poprzez receptor GLP-1 (GLP-1R) i wiąże się z:

• zależnym od glukozy wydzielaniem insuliny
• hamowaniem wydzielania glukagonu
• spowolnieniem opróżniania żołądka
• aktywacją receptora GLP-1 w ośrodkowych szlakach (podwzgórze, pień mózgu)

Endogenny GLP-1 jest rozkładany w ciągu kilku minut przez enzym DPP-4. Agoniści GLP-1 (GLP-1RA) to syntetyczne analogi z modyfikacjami, takimi jak podstawienia aminokwasów i przyłączenie łańcucha kwasu tłuszczowego wiążącego albuminę. Modyfikacje te zwiększają odporność na degradację i wydłużają okres półtrwania. Nowsze związki łączą działanie na receptor GLP-1 z działaniem na inne receptory: GIP, glukagonu lub amyliny.

Główne związki w opublikowanych badaniach

Podane niżej wartości procentowe to średnie zmiany masy ciała względem wartości wyjściowej, opublikowane w odpowiednich randomizowanych badaniach z grupą placebo. Każde badanie miało inną populację, czas trwania i schemat, dlatego wyników nie można porównywać bezpośrednio między sobą.

Semaglutyd

• Mono-agonista receptora GLP-1, z łańcuchem kwasu tłuszczowego wiążącym albuminę; okres półtrwania około 7 dni.
• W opublikowanych badaniach, takich jak badanie III fazy STEP 1 (1961 dorosłych z nadwagą lub otyłością, 68 tygodni), średnia zmiana masy ciała wyniosła −14,9% wobec −2,4% w grupie placebo.
• HbA1c i inne wskaźniki metaboliczne są w kilku badaniach programu STEP rejestrowane jako odrębne punkty końcowe.

Tirzepatyd

• Podwójny agonista receptorów GIP i GLP-1; peptyd złożony z 39 aminokwasów, z łańcuchem kwasu tłuszczowego C20, o okresie półtrwania około 5 dni.
• W badaniu III fazy SURMOUNT-1 (2539 dorosłych bez cukrzycy, 72 tygodnie) średnia zmiana masy ciała wyniosła od −15,0% do −20,9%, w zależności od grupy badania, wobec −3,1% w grupie placebo.
• W literaturze dodatkowe działanie na receptor GIP opisuje się jako główną cechę odróżniającą tirzepatyd od mono-agonistów GLP-1.

Cagrilintyd i połączenie z semaglutydem

• Cagrilintyd to długo działający analog amyliny, działający na receptory amyliny (AMY) i kalcytoniny (CTR). Endogenna amylina jest wydzielana razem z insuliną przez komórki β trzustki.
• W badaniu III fazy REDEFINE 1 (3417 dorosłych z nadwagą lub otyłością, 68 tygodni) połączenie cagrilintydu i semaglutydu wiązało się ze średnią zmianą masy ciała −20,4%, wobec −14,9% dla samego semaglutydu, −11,5% dla samego cagrilintydu i −3,0% w grupie placebo.
• W badaniu III fazy REDEFINE 2, u dorosłych z nadwagą lub otyłością i cukrzycą typu 2, średnia zmiana masy ciała wyniosła −13,7% wobec −3,4% w grupie placebo. Zmianę HbA1c podano w publikacji osobno.
• W katalogu Peptology to połączenie jest dostępne jako CS10 (cagrilintyd + semaglutyd).

Retatrutyd

• Potrójny agonista receptorów GLP-1, GIP i glukagonu (GCGR); peptyd złożony z 39 aminokwasów, o okresie półtrwania około 6 dni.
• W badaniu II fazy (338 dorosłych z otyłością lub nadwagą, 48 tygodni) średnia zmiana masy ciała w grupie najwyższej badanej dawki wyniosła −24,2%, wobec −2,1% w grupie placebo.
• Badanie to porównywało retatrutyd z placebo, a nie z semaglutydem czy tirzepatydem. Porównania między tymi związkami pochodzą z metaanaliz różnych badań (porównania pośrednie), a nie z badań bezpośredniego porównania (head-to-head).
• Program III fazy TRIUMPH jest w toku.

Nowe kierunki w badaniach nad GLP-1

• Agoniści niepeptydowi: małe cząsteczki, takie jak orforglipron, są badane jako doustni agoniści receptora GLP-1 bez struktury peptydowej; pierwsze dane z II fazy opublikowano w 2023 r.
• Agoniści wielu receptorów: po agonistach podwójnych (GLP-1/GIP) i potrójnych (GLP-1/GIP/glukagon) badane są połączenia z analogami amyliny, takimi jak cagrilintyd.
• Postacie o przedłużonym uwalnianiu: badane są preparaty uwalniające substancję przez tygodnie lub miesiące.

Mechanizmy wykraczające poza metabolizm

Receptory GLP-1 wykryto także poza trzustką: w sercu, naczyniach krwionośnych, nerkach i ośrodkowym układzie nerwowym. Dlatego sygnalizacja GLP-1 jest badana również w modelach sercowo-naczyniowych, nerkowych i neurobiologicznych. W wielu z tych obszarów dane są wstępne i nie pozwalają na wnioski wykraczające poza schemat danego badania.

Podsumowanie

Agoniści GLP-1 należą do najszerzej przebadanych klas peptydów w badaniach metabolicznych. Literatura opisuje stopniową ewolucję: od mono-agonisty (semaglutyd) przez agonistę podwójnego (tirzepatyd) i połączenie z analogiem amyliny (cagrilintyd) po agonistę potrójnego (retatrutyd). Każdą cząsteczkę badano w innym programie, w innych populacjach i przez inny czas. Dlatego opublikowane wartości procentowe opisują każde badanie osobno i nie stanowią rankingu cząsteczek.

Produkty Peptology wymienione w artykule są przeznaczone wyłącznie do badań laboratoryjnych, a nie do stosowania u ludzi.

Bibliografia

1. Drucker DJ. Mechanisms of Action and Therapeutic Application of Glucagon-like Peptide-1. Cell Metabolism, 2018.
2. Wilding JPH, et al. Once-Weekly Semaglutide in Adults with Overweight or Obesity (STEP 1). New England Journal of Medicine, 2021.
3. Jastreboff AM, et al. Tirzepatide Once Weekly for the Treatment of Obesity (SURMOUNT-1). New England Journal of Medicine, 2022.
4. Jastreboff AM, et al. Triple–Hormone-Receptor Agonist Retatrutide for Obesity — A Phase 2 Trial. New England Journal of Medicine, 2023.
5. Garvey WT, et al. Coadministered Cagrilintide and Semaglutide in Adults with Overweight or Obesity (REDEFINE 1). New England Journal of Medicine, 2025.
6. Davies MJ, et al. Cagrilintide–Semaglutide in Adults with Overweight or Obesity and Type 2 Diabetes (REDEFINE 2). New England Journal of Medicine, 2025.
7. Wharton S, et al. Daily Oral GLP-1 Receptor Agonist Orforglipron for Adults with Obesity. New England Journal of Medicine, 2023.